Nació en Caracas el 29 de noviembre de 1781.

Hijo del músico Bartolomé Bello y de Ana Antonia López. Vivió hasta los 29 años en Caracas, donde estudió en la Academia de Ramón Vanlosten, leyó los clásicos del Siglo de Oro español y aprendió latín con el padre Cristóbal de Quesada. En 1797 ingresó en la Real y Pontificia Universidad de Caracas, de donde egresó en 1800, graduado de Bachiller en Artes. En 1801 conoció y acompañó en sus expediciones por los alrededores de Caracas al sabio alemán Alexander von Humboldt. Ese mismo año inició sus estudios de Derecho y comenzó a impartir clases particulares; entre sus alumnos estuvo Simón Bolívar. Paralelamente, estudió francés e inglés, y llegó a traducir poesías de distintos idiomas.

En 1802 fue nombrado Oficial Segundo de la Secretaría de la Capitanía General de Venezuela; posteriormente, en 1807, Comisario de Guerra, Secretario Civil de la Junta de la Vacuna, y en 1810, Oficial Primero de la Secretaría de Relaciones Exteriores. En 1808, con la introducción de la primera imprenta en Venezuela y la creación del primer periódico, Gazeta de Caracas, Bello fue nombrado redactor del mismo. En junio de 1810, acompañó a Simón Bolívar y Luis López Méndez a Londres, en misión diplomática ante el gobierno británico, nombrada por la junta de Gobierno de Caracas.

En Londres permaneció hasta 1829. Allí, en 1814, contrajo matrimonio con María Ana Boyland, con la que procreó tres hijos. En 1821 enviudó y tres años después, en 1824, contrajo nuevamente nupcias con Isabel Antonia Dunn.

De esta unión nacieron 10 hijos más. Durante su estadía en Londres desempeñó diversas actividades políticas e intelectuales, como la Secretaría de la Misión Diplomática. En 1822 fue Secretario interino de la Legación de Chile. También en esa ciudad mantuvo una estrecha relación con Francisco de Miranda, quien puso a su disposición su biblioteca particular, donde Bello estudió griego. Participó, además, en la fundación de la Sociedad de Americanos; promovió la publicación de las revistas Biblioteca Americana y El Repertorio Americano.

En 1826 fue electo Individuo de Número de la Academia Nacional, institución que se había creado en Bogotá. En 1828 fue nombrado Cónsul General en París y posible Ministro en Portugal, pero decidió marcharse a Chile en compañía de su familia antes de aceptar este último cargo. El 14 de febrero de 1829 salió de Londres hacia Chile y fijó su residencia en Santiago, donde fue declarado, por el Congreso de Chile en 1832, ciudadano chileno con todos los derechos, y donde desempeño importantes cargos políticos y culturales: Oficial Mayor del Ministerio de Hacienda, Rector del Colegio de Santiago, Miembro de la junta de Educación, Oficial Mayor del Ministerio de Relaciones Exteriores y senador de la República.

Uno de los aspectos más notorios de su vida es su obra escrita, que casi en su totalidad ha llegado hasta nosotros. De su etapa caraqueña tenemos las siguientes: los poemas A la vacuna y Al Anauco; el romance A un samán; los sonetos A la victoria de Bailén, A un artista, Mis deseos, Venezuela consolada y España restaurada y Resumen de la historia de Venezuela, entre otros. A su etapa londinense: Alocución a la Poesía, La agricultura de la Zona Tórrida (quizá la obra más conocida de Bello), el Himno a Colombia, Carta de Londres a París por un americano a otro, y Canción a la disolución de Colombia. De su estadía en Chile son: Gramática de la lengua castellana destinada al uso de los americanos, Principios de Derecho de gentes, Principios de Derecho Internacional, Principios de Ortología y Métrica, Código Civil, Análisis ideológico de los tiempos de la conjugación castellana, El incendio de la compañía, Geografía o descripción del universo, Historia de la Literatura, Filosofía del entendimiento, Compendio de gramática castellana para uso de las escuelas primarias y Modo de escribir la Historia.

Falleció en Santiago de Chile el 15 de octubre de 1865